复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队探索发现，胰腺癌细胞中一种调节细胞内糖酵解的生物分子——磷酸甘油酸激酶PGK1，能够参与抑癌基因Smad4表达阴性的胰腺癌的代谢过程，进而支持这种胰腺癌亚群的增殖及侵袭转移等恶性特征。近日，这项突破性研究在线发表在国际胃肠病学著名杂志《胃肠病》（Gut），影响因子17.9。
胰腺癌是一种具有高度恶性的消化系统肿瘤，确诊胰腺癌的患者5年生存率往往不到8%，虞先濬教授表示，病情特征复杂、个体性强是胰腺癌长期以来疗效不佳的重要原因。有效地完善胰腺癌的分子分型，是当前医学界攻克胰腺癌、改善患者预后的前沿阵地。
虞先濬教授解释说，基因调控人体细胞的正常生长。而胰腺癌的发生，始于胰腺细胞内的基因改变。在人体正常的情况下，导致癌细胞产生的原癌基因和抑制癌细胞产生的抑癌基因会保持在一种平衡状态；一旦平衡被致癌物或其他因素打破，导致原癌基因被激活或者抑癌基因被压制，那么癌细胞就会产生，最终导致机体癌变。
在临床上，约有60%的胰腺癌患者存在抑癌基因Smad4缺失突变。在既往研究中，证实抑癌基因Smad4是胰腺癌最为主要的驱动基因之一，其基因状态与胰腺癌的发展模式有关。那么，抑癌基因Smad4到底是如何影响胰腺癌的进展呢？医学界一直未能有定论。
为此，虞先濬教授领衔团队开展了一项大数据筛选研究。研究团队利用美国癌症基因图谱数据库和上海市/复旦大学胰腺肿瘤研究所数据库，探索发现在胰腺癌细胞中，糖酵解激酶PGK1作为抑癌基因Smad4下游的靶基因，可以参与调控Smad4阴性胰腺癌的代谢重塑过程，进而支持不同的恶性生物学行为。
人体细胞内有多种调节细胞功能的生物分子酶，其中糖酵解激酶是细胞中的发动机，PGK1就是其中一种。在基因的调控下，不同类型的糖酵解激酶发挥着不一样的作用，共同调节细胞内糖的分解，为细胞的成长提供源源不断的能量。
在本研究中，研究团队首先证明了抑癌基因Smad4在胰腺癌细胞中的代谢调控作用，进一步通过生物芯片及代谢组学等方法，筛选出糖酵解激酶PGK1的调节作用很可能受抑癌基因Smad4的影响。
为了证实这一猜想，研究团队又通过染色质免疫共沉淀、荧光素酶报告基因实验及相关代谢检测手段，发现抑癌基因Smad4确实可以有效抑制糖酵解激酶PGK1的作用，从而实现其对胰腺癌细胞代谢重塑的重要调节作用。
此外，研究团队在对抑癌基因Smad4阴性胰腺癌中发现，这类胰腺癌细胞内的糖酵解激酶PGK1进入细胞核之后，可以参与调控基因的转录，进而诱导胰腺癌细胞的侵袭转移能力；另一方面，没有进入细胞核而保留在细胞浆中的糖酵解激酶PGK1可以作为重要的代谢酶，促进细胞内糖分解的顺利进行，为支持肿瘤细胞的增殖提供能量。
基于一系列研究，临床医生可以根据抑癌基因Smad4的表达及糖酵解激酶PGK1在癌细胞中发挥的作用，可以预测胰腺癌的发展模式及代谢特征，虞先濬教授表示，研究证实了我们的猜想，糖酵解激酶PGK1是影响某些胰腺癌发生发展的重要元凶。从而有利于我们针对不同亚群胰腺癌患者，实施有效的干预措施。
令人欣喜的是，虞先濬研究团队在该项研究中，还通过肿瘤分子生物学的角度，进一步阐述了TGFB1、Smad4、PGK1等几种物质在胰腺癌恶性生物学行为中的重要支持作用，也解释了部分Smad4阴性的胰腺癌患者具有较高转移负荷的分子机制原因，同时也强调了PGK1在Smad4阴性胰腺癌患者中的特殊价值。
复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授为该论文的通讯作者，梁晨博士、施思主治医师和秦毅副研究员为共同第一作者。该研究得到了国家杰出青年基金、国家自然科学基金面上项目及上海市科技英才扬帆计划的资助。虞先濬教授是国家杰出青年科学基金获得者，国家科技部科技创新领军人才入选者，其率领的复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科是国内顶尖、国际知名的胰腺中心，在胰腺癌的外科综合诊疗及发生发展机制方面做了大量具有创新意义的工作，提高了胰腺癌外科治疗的安全性、根治性及有效性。
作者：施思、梁晨、王广兆
来源：附属肿瘤医院
编辑：江丹婷
