非胰岛素类降糖药主要有双胍类、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类（TZDs）、α-糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽（GLP）-1受体激动剂、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂。
一．双胍类
主要是二甲双胍，除了降糖外，还可轻度减轻体重、降低游离脂肪酸（FFA）、改善血脂[降甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）改变不明显]、心血管保护的作用，对胃肠、乳腺恶性肿瘤发生及发展有抑制作用，并延缓老年痴呆症发生等，可减少超重或肥胖2型糖尿病者心血管事件和死亡。其不经CYP450酶代谢，直接以原型经肾脏排泄。
二甲双胍普通片剂在胃内崩解释放，肠溶片和胶囊在肠道崩解释放，缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放，其普通片剂在胃内的溶出速度较快，其次为肠溶片和肠溶胶囊，再为缓释片，缓释片与普通片的疗效相似。此外相对于二甲双胍普通片剂，缓释片/胶囊和肠溶片/胶囊可减少给药后的胃肠道反应，有更好的胃肠道耐受性。
二．磺脲类
主要是格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。研究显示磺脲类的使用与糖尿病微血管病变和大血管病变发生的风险下降相关。
短效制剂格列喹酮、格列吡嗪主要降低餐后高血糖；中、长效制剂格列本脲、格列吡嗪缓释片、格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特、格列齐特缓释片，主要用于空腹高血糖，或空腹高血糖、餐后高血糖的糖尿病者。
磺脲类主要经CYP2C9代谢，CYP2C9抑制剂如氟康唑、胺碘酮等，可能会减慢其代谢而增加低血糖风险。
三．格列奈类
主要是瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。可致低血糖，较磺脲类轻。
氯吡格雷的代谢产物能显著抑制CYP2C8，可减慢瑞格列奈的代谢而致其血药浓度升高，从而增加低血糖风险。吉非罗齐及其代谢物可显著抑制瑞格列奈经CYP2C8的代谢，使其血药浓度升高而增加发生严重低血糖的风险。
四．噻唑烷二酮类（TZDs）
主要是罗格列酮、吡格列酮。除了降糖外，可改善脂质代谢紊乱（降低FFA、TG、LDL）等，但可致体重增加及水肿，并增加骨折和充血性心力衰竭的风险。
CYP2C8抑制剂如吉非罗齐、氯吡格雷等，能显著减慢噻唑烷二酮类的代谢而升高其血药浓度。吡格列酮与经CYP3A4代谢药如西沙必利、钙离子通道阻滞剂（CCB)、他汀类等，或是CYP3A4抑制剂酮康唑、伊曲康唑等合用时，注意监测血糖。
五、α-糖苷酶抑制剂
有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，其中阿卡波糖是国内唯一说明书中标明有糖尿病前期服用适应证的降糖药物。
阿卡波糖原型药物在肠道内极少被吸收，其在肠道内的代谢产物35%被吸收入血；伏格列波糖在胃肠道内几乎不被吸收入血，不经肝肾代谢，主要以原型经肠道排泄；米格列醇（>60%）有不同程度的被吸收入血，大部分在肠道水解后排出。这三个药物对不同糖苷酶的抑制程度有所不同，服药后的胃肠道反应如腹胀、排气增多等，伏格列波糖较轻。
六．GLP-1受体激动剂
主要有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽和艾塞那肽周制剂，其以葡萄糖浓度依赖性方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量等。
短效制剂如艾塞那肽、利司那肽，对延迟胃排空作用较强，餐后血糖降低明显。长效制剂如利拉鲁肽和艾塞那肽周制剂，对延迟胃排空作用较弱，但通过刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，对空腹血糖降低明显。
七、DPP-4抑制剂
主要有西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀，通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高，GLP-1通过血糖依赖性刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素而发挥降低血糖的作用。
西格列汀少量经CYP3A4和CYP2C8代谢，相互作用比较少见，是P-糖蛋白（P-gp）的底物。沙格列汀主要通过CYP3A4/5代谢。维格列汀、利格列汀和阿格列汀基本不经CYP450酶代谢，维格列汀和利格列汀均是P-gp的底物。
沙格列汀与CYP3A4/5强抑制剂酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、奈法唑酮、泰利霉素等合用时，能显著升高前者的血药浓度，合用时沙格列汀的日剂量不超过2.5mg。
八、SGLT-2抑制剂
包括达格列净、恩格列净和卡格列净（坎格列净），通过抑制近端肾小管钠-葡萄糖重吸收，促进尿糖排泄而降低血糖浓度。除了降血糖外，还可降低收缩压（SBP）、降低TG、降尿酸水平、增加水钠排出、减轻体重、减少内脏脂肪（对骨骼肌影响小）、减少尿蛋白排泄等。
达格列净主要经UGT1A9代谢为无活性的达格列净3-O-葡糖苷酸，仅有极少量经CYP450酶代谢。恩格列净主要经UGT2B7、UGT1A3、UGT1A8、UGT1A9代谢为无活性的葡糖苷酸，不抑制或诱导CYP450酶，不抑制UGT1A1，药物相互作用少见。卡格列净仅有7%经CYP3A4代谢，不诱导或抑制CYP450酶。
九、非胰岛素类降糖药的比较
