我国重症肌无力发病率
重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)是一种神经肌肉接头传递障碍的自身免疫性疾病，其特征是由突触后膜上特异性自身抗体介导，主要包括：乙酰胆碱受体(AChR)抗体、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体和低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)。重症肌无力临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力，活动后症状加重，休息后症状减轻。据估计，全世界共有70万人患有重症肌无力，患病率中位数约为10/10万。不同国家和地区的重症肌无力发病率不同，与人群的年龄、性别和种族有关(图1)。然而，作为世界上人口最多的国家，中国在此前并未进行过重症肌无力全国范围内的疾病调查。
图1 重症肌无力全球各个地区的发病率
(图片来源：京津神经免疫中心)
2020年11月，我国重症肌无力发病率首次发布。国家神经系统疾病临床医学中心报告了全国31个省、自治区和直辖市的重症肌无力发病率，填补了全球重症肌无力流行病学地图中中国数据的空白。该文章在The Lancet子刊——The Lancet Regional Health-Western Pacific在线发表(原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(20)30063-8/fulltext) (图2)。
图2 我国31个省、自治区和直辖市重症肌无力的发病率
该项目是在国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京天坛医院的支持下完成的，论文作者包括：陈京山、田德财、张超、李子孝、翟屹、修钰雯、谷鸿秋、李昊、王拥军、施福东。该研究是以国家卫生健康委员会医院质量监测系统(Hospital Quality Monitoring System, HQMS)数据库为基础进行全国人群登记研究。该系统覆盖全国1665家收治重症肌无力的三级公立医院。2016年初至2018年末，全国共有59243名重症肌无力患者94638人次住院，其中30503人为新发重症肌无力患者。经年龄、性别调整后，我国重症肌无力发病率约为0.68/10万，70~74岁年龄组人群发病率最高(1.89/10万)。女性发病率为0.76/10万，高于男性的0.60/10万。重症肌无力患者住院时长中位数为8天，住院费用中位数为6859元，医保覆盖率为67.4%。住院死亡率为14.69‰，主要死亡原因包括呼吸衰竭、肺部感染等。此外，文章还指出了该研究的不足之处，由于部分眼肌型重症肌无力患者未住院而未被纳入统计分析，所以可能低估了我国重症肌无力的准确发病率。
我国重症肌无力维持期治疗经验
临床上重症肌无力分为眼肌型和全身型。全身型重症肌无力通常需要应用糖皮质激素、口服免疫抑制剂、静脉输注单克隆抗体或丙球球蛋白等免疫干预手段预防复发。但由于重症肌无力临床表现和治疗的异质性很大，目前缺乏高级别的循证医学证据表明哪些药物可以作为全身型重症肌无力的一线疗法。尽管临床上通常选择糖皮质激素和硫唑嘌呤作为最常用的治疗方案，但仍有较多患者疗效欠佳。
图3 全身型重症肌无力患者的回顾性多中心随访研究中心和主要研究者(图片来源：京津神经免疫中心)
为此，全国七家神经免疫中心对多种治疗方案预防肌无力复发的疗效性和安全性进行了系统性评价研究(图2)。这项多中心回顾性研究随访了1064例全身型重症肌无力患者，这些患者在观察起始时已经达到了最小临床表现状态(MMS)，并接受稳定剂量的免疫调节治疗(包括激素或/和口服免疫抑制剂、利妥昔单抗等)。主要观察指标是在应用不同治疗方案的随访期间，无肌无力复发的患者比例和不同治疗方案的停药率。
这些真实世界回顾性研究近日在CNS Neuroscience & Therapeutics在线发表，结果提示，单药治疗方案中，低剂量利妥昔单抗较糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、他克莫司，可显著降低肌无力复发的风险。联合用药方案中，小剂量糖皮质激素联合他克莫司较激素联合硫唑嘌呤、激素联合吗替麦考酚酯更能降低肌无力复发的风险。小剂量激素预防肌无力复发风险的效果最低(图4)。
图4 不同治疗方案预防全身型MG患者疾病复发或加重的疗效比较。
A. 单药治疗方案之间的比较；B. 低剂量激素或和口服免疫抑制剂之间的比较。
此外，不同治疗方案由于疗效和副作用等的差异会造成患者在用药过程中停药或换药。该研究发现，较多使用低剂量利妥昔单抗方案的患者在随访后期达到药理学缓解而停用。采取激素节省策略的小剂量激素联合免疫抑制剂的治疗方案，整体上要比单用免疫抑制剂的药物维持率高。小剂量激素联合他克莫司的药物维持率最高，其次是小剂量激素联合硫唑嘌呤。而患者对吗替麦考酚酯的耐受性最低(图5)。
图5 不同治疗方案的药物停药率比较。
A. 单药治疗方案之间的比较；B. 低剂量激素或和口服免疫抑制剂之间的比较。
这项真实世界的回顾性研究提示，利妥昔单抗和小剂量激素联合他克莫司治疗全身型重症肌无力具有较好的预防疾病复发的疗效和较好的药物维持率，较其他免疫抑制治疗方案，可能更适合中国的患者。国际著名神经免疫专家Nils Erik Gilhus教授提出，在重症肌无力领域进行随机对照研究面临诸多挑战。比如，虽然重症肌无力是罕见性疾病，但多数患者对现有治疗反应较好，受到药企的关注有限；重症肌无力分为多种亚型，病因和治疗反应存在差异。而来自中国的多中心研究数据纳入了非常多的重症肌无力患者，且观察时间较长，为重症肌无力的治疗增加了新的重要的依据。
我国重症肌无力发病率的首次发布，有助于人们了解重症肌无力在我国的流行特征和疾病负担；从临床实际(真实世界环境)中产生的证据，不仅能直接应用于临床实践，而且向全世界关注重症肌无力的医生和患者传递了中国的治疗经验，为我国开展新的更有价值的临床试验奠定了实践基础。
引文链接：
1. Chen J, Tian DC, Zhang C, Li Z, Zhai Y, Xiu Y, Gu H, Li H, Wang Y,Shi FD. Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis inChina: A nationwide population-based study. Lancet Reg Health-West Pac. 2020(5). doi: 10.1016/j.lanwpc.2020.100063.
www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(20)30063-8/fulltext
2. Zhang C, Bu B, Yang H, Wang L, Liu W, DuanRS, Zhang M, Zeng P, Du C, Yang L, Shi FD. Immunotherapy choice and maintenancefor generalized myasthenia gravis in China. CNS Neurosci Ther. 2020 Oct 26.
doi: 10.1111/cns.13468. Online ahead of print.
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.13468
3. Gilhus NE.Immunoactive treatment formyasthenia gravis; a Chinese experience. CNS Neurosci Ther. 2020 Oct 26. doi:10.1111/cns.13466. Online ahead of print. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cns.13466
